青藏高原人群腸道菌群標志物識別及腸道菌群來源的丁酸在高原適應中的功能
超過1.4億人居住在海拔2500米以上的高原地區。青藏高原是全球海拔最高的高原，每年吸引超過4200萬游客。然而暴露在高海拔地區會引起多種疾病，例如紅細胞增多癥和胃腸道癥狀。一方面，經過長期的適應性進化，藏族人能夠通過適應性基因更好的適應高原環境。另一方面，有研究提出腸道菌群也可能幫助宿主更好的適應高原環境。然而，腸道菌群在高原人群健康中的作用尚未明確。
任務六專題八“人類活動影響與生存環境安全評估”楊金水課題組收集了數據庫中來自中國18個省份的668份高低海拔人群糞便的 16S rRNA擴增子測序原始數據。在校正批次效應后，識別到以Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae為主的高原人群腸道菌群標志物，使用Study to Study 轉移驗證和LODO證明了腸道菌群標志物的穩健性。進一步采用孟德爾隨機化方法發現了腸道微生物群（Lachnospiraceae UCG008，Ruminococcaceae UCG005等）與紅細胞增多癥相關指標（如紅細胞計數、血紅蛋白濃度）之間的因果關系，并通過PICRUSt2和qPCR證明了高原人群腸道菌群有更豐富的丁酸形成的關鍵基因。
在上述分析的基礎上，該研究發現丁酸鹽可以緩解高海拔環境引起的SD大鼠腸道損傷和模擬缺氧條件下的 NCM460 細胞損傷。缺氧細胞在丁酸處理后HIF-1apha表達降低，腸道屏障蛋白損傷得到恢復，細胞內乳酸堆積減少。表明腸道菌群主要代謝物丁酸能夠有效緩解高原缺氧環境對機體的損傷。
圖 | 樣品收集和研究流程
圖 | 腸道菌群生物標志物幫助高原人群維持機體健康的潛在功能
綜上，本研究認為高海拔氧含量的降低導致高原人群紅細胞增多，但高原人群腸道中富含的Lachnospira和Lachnospiraceae UCG14等細菌可鈍化紅細胞增多反應，從而有助于適應高海拔環境。另一方面，高海拔缺氧環境會導致腸道屏障受損和菌群失衡。而腸道標志菌群產生的丁酸鹽可能會通過抑制LDHA活性來減少腸道中乳酸的積聚，并減少由高海拔缺氧引起的HIF-1α的過度升高，從而維持腸道屏障的穩定性，減少腸道損傷。該研究為從腸道菌群角度解析高原人群高原適應的機理提供有益參考。
該成果以Meta-analysis identifying gut microbial biomarkers of Qinghai-Tibet Plateau populations and the functionality of microbiota-derived butyrate in high-altitude adaptation為題發表于Gut Microbes。中國農業大學生物學院/畜禽生物育種全國重點實驗室博士研究生趙宏文為論文第一作者，中國農業大學生物學院/畜禽生物育種全國重點實驗室楊金水副教授為論文通訊作者。該研究得到了第二次青藏高原綜合科學考察研究任務六專題八“人類活動影響與生存環境安全評估”（2019QZKK0608）項目，畜禽生物育種全國重點實驗室開放項目（2024SKLAB6-6）的資助。
論文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2350151